Гепатит С

Диагностика сахарного диабета 1 и 2 типов

Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая развивается вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляется также глюкозурией, полиурией, полидипсией, нарушениями лип

Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая развивается вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляется также глюкозурией, полиурией, полидипсией, нарушениями липидного (гиперлипидемия, дислипидемия), белкового (диспротеинемия) и минерального (например, гипокалиемия) обменов, кроме того, провоцирует развитие осложнений. Клинические проявления болезни иногда могут быть связаны с перенесенной инфекцией, психической травмой, панкреатитом, опухолью поджелудочной железы. Нередко сахарный диабет развивается при ожирении и некоторых других эндокринных заболеваниях. Определенную роль может играть также наследственность. Сахарный диабет по медико-социальной значимости находится непосредственно после сердечных и онкологических заболеваний.

Выделяют 4 клинических типа сахарного диабета: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, другие типы (при генетических дефектах, эндокринопатиях, инфекциях, болезнях поджелудочной железы и др.) и гестационный диабет (диабет беременных). Новая классификация пока не является общепринятой и носит рекомендательный характер. Вместе с тем необходимость пересмотра старой классификации обусловлена прежде всего появлением новых данных о гетерогенности сахарного диабета, а это, в свою очередь, требует разработки особых дифференцированных подходов к диагностике и лечению заболевания. СД

1 типа — хроническое заболевание, вызванное абсолютным дефицитом инсулина, возникающим вследствие недостаточной его выработки поджелудочной железой. СД 1 типа приводит к стойкой гипергликемии и развитию осложнений. Частота выявляемости — 15:100 000 населения. Развивается преимущественно в детском и подростковом возрасте. СД

2 типа — хроническое заболевание, вызванное относительным дефицитом инсулина (снижена чувствительность рецепторов инсулинзависимых тканей к инсулину) и проявляющееся хронической гипергликемией с развитием характерных осложнений. На долю СД 2 типа приходится 80% всех случаев сахарного диабета. Частота встречаемости — 300:100 000 населения. Преобладающий возраст, как правило, старше 40 лет. Чаще диагностируется у женщин. Факторы риска — генетические и ожирение.

Скрининг на сахарный диабет

Комитет экспертов ВОЗ рекомендует проводить обследование на диабет следующих категорий граждан:

• всех пациентов в возрасте старше 45 лет (при отрицательном результате обследования повторять каждые 3 года);
• пациентов более молодого возраста при наличии: ожирения; наследственной отягощенности по сахарному диабету; этнической/расовой принадлежности к группе высокого риска; гестационного диабета в анамнезе; рождении ребенка весом более 4,5 кг; гипертонии; гиперлипидемии; выявленной ранее НТГ или высокой гликемии натощак.

Для скрининга (как централизованного, так и децентрализованного) сахарного диабета ВОЗ рекомендует определение как уровня глюкозы, так и показателей гемоглобина А1с.

Гликозилированный гемоглобин — это гемоглобин, в котором молекула глюкозы конденсируется с β-концевым валином β-цепи молекулы гемоглобина. Гликозилированный гемоглобин имеет прямую корреляцию с уровнем глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних предшествовавших обследованию 60–90 дней. Скорость образования HbA1c зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит через 4–6 нед после достижения эугликемии. В связи с этим содержание HbA1c определяют в случае необходимости контроля углеводного обмена и подтверждения его компенсации у больных диабетом в течение длительного времени. По рекомендации ВОЗ (2002 г.), определение содержания гликозилированного гемоглобина в крови больных сахарным диабетом следует проводить 1 раз в квартал. Этот показатель широко используется как для скрининга населения и беременных женщин, проводящегося с целью выявления нарушений углеводного обмена, так и для контроля лечения больных сахарным диабетом.

Компания БиоХимМак предлагает оборудование и реактивы для анализа гликозилированного гемоглобина HbA1c фирм Drew Scientific(Англия) и Axis-Shield (Норвегия) — мировых лидеров, специализирующихся на клинических системах для мониторинга диабета (см. в конце данного раздела). Продукция этих компаний имеет международную стандартизацию NGSP по измерению HbA1c.

Профилактика сахарного диабета

СД 1 типа — это хроническое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся деструкцией β-клеток островков Лангерганса, поэтому очень важен ранний и точный прогноз заболевания на предклинической (асимптоматической) стадии. Это позволит остановить клеточную деструкцию и максимально сохранить клеточную массу β-клеток.

Скрининг группы высокого риска для всех трех типов антител поможет предотвратить или снизить заболеваемость диабетом. У лиц из группы риска, имеющих антитела к двум и более антигенам, диабет развивается в течение 7–14 лет.

Для выявления лиц группы высокого риска развития сахарного диабета 1 типа необходимо провести исследование генетических, иммунологических и метаболических маркеров заболевания. При этом следует отметить, что иммунологические и гормональные показатели целесообразно исследовать в динамике — 1 раз в 6–12 мес. В случае обнаружения аутоантител к β-клетке, при нарастании их титра, снижении уровней С-пептида, необходимо до появления клинических симптомов начать проводить лечебные профилактические мероприятия.

Маркеры сахарного диабета 1 типа

• Генетические — HLA DR3, DR4 и DQ.
• Иммунологические — антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD), инсулину (IAA) и антитела к клеткам островков Лангерганса (ICA).
• Метаболические — гликогемоглобин А1, утрата первой фазы секреции инсулина после внутривенного глюкозотолерантного теста.

HLA-типирование

Согласно современным представлениям, СД 1 типа, несмотря на острое начало, имеет длительный скрытый период. Принято выделять шесть стадий в развитии заболевания. Первая из них — стадия генетической предрасположенности характеризуется наличием или отсутствием генов, ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа. Большое значение имеет наличие антигенов HLA, особенно II класса — DR 3, DR 4 и DQ. При этом риск развития заболевания возрастает многократно. На сегодняшний день генетическая предрасположенность к развитию сахарного диабета 1 типа рассматривается как комбинация различных аллелей нормальных генов.

Наиболее информативными генетическими маркерами сахарного диабета 1 типа являются HLA-антигены. Изучение генетических маркеров, ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа у больных с LADA, представляется целесообразным и необходимым для проведения дифференциального диагноза между типами сахарного диабета при развитии заболевания после 30 лет. «Классические» гаплотипы, характерные для СД 1 типа, были выявлены у 37,5% больных. В то же время у 6% пациентов были обнаружены гаплотипы, считающиеся протективными. Возможно, именно этим можно объяснить более медленное прогрессирование и более мягкое клиническое течение сахарного диабета в этих случаях.

Антитела к клеткам островков Лангерганса (ICA)

Выработка специфических аутоантител к β-клеткам островков Лангерганса ведет к разрушению последних по механизму антителозависимой цитотоксичности, что, в свою очередь, влечет за собой нарушение синтеза инсулина и развитие клинических признаков СД 1 типа. Аутоиммунные механизмы разрушения клеток могут иметь наследственную природу и/или запускаться рядом внешних факторов, таких как вирусные инфекции, воздействие токсических веществ и различные формы стресса. СД 1 типа характеризуется наличием асимптоматической стадии преддиабета, которая может длиться в течение нескольких лет. Нарушение синтеза и секреции инсулина в этот период могут выявляться только с помощью теста определения толерантности к глюкозе. В большинстве случаев у этих лиц с асимптоматическим течением СД I типа выявляются аутоантитела к клеткам островков Лангерганса и/или антитела к инсулину. Описаны случаи выявления ICA за 8 и более лет до появления клинических признаков СД 1 типа. Таким образом, определение уровня ICA может использоваться для ранней диагностики и выявления предрасположенности к СД 1 типа. У пациентов с наличием ICA наблюдается прогрессивное снижение функции β-клеток, что проявляется нарушением ранней фазы секреции инсулина. При полном нарушении этой фазы секреции появляются клинические признаки СД 1 типа.

Исследования показали, что ICA определяются у 70% больных со впервые выявленным СД 1 типа — по сравнению с контрольной недиабетической популяцией, где ICA выявляются в 0,1–0,5% случаев. ICA также определяются у близких родственников больных диабетом. Эти лица составляют группу повышенного риска развития СД 1 типа. В ряде исследований было показано, что у ICA-позитивных близких родственников больных диабетом впоследствии развивается СД 1 типа. Высокая прогностическая значимость определения ICA определяется еще и тем, что у пациентов с наличием ICA, даже при отсутствии признаков диабета, в конечном счете, тоже развивается СД 1 типа. Поэтому определение ICA облегчает раннюю диагностику СД 1 типа. Было показано, что определение уровня ICA у больных с сахарным диабетом 2 типа может помочь в выявлении диабета еще до появления соответствующих клинических симптомов и определить необходимость терапии инсулином. Следовательно, у больных диабетом 2 типа при наличии ICA можно с большой вероятностью предположить развитие инсулиновой зависимости.

Антитела к инсулину

Антитела к инсулину находят у 35–40% пациентов со впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа. Сообщалось о корреляции между появлением антител к инсулину и антител к островковым клеткам. Антитела к инсулину могут наблюдаться в стадии преддиабета и симптоматических явлений сахарного диабета 1 типа. Антиинсулиновые антитела в ряде случаев также появляются у пациентов после лечения инсулином.

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD)

Исследования последних лет позволили выявить основной антиген, представляющий собой главную мишень для аутоантител, связанных с развитием инсулинзависимого диабета, — декарбоксилаза глутаминовой кислоты. Это мембранный фермент, осуществляющий биосинтез тормозного нейромедиатора центральной нервной системы млекопитающих — гамма-аминомасляной кислоты, был впервые найден у пациентов с генерализованными неврологическими расстройствами. Антитела к GAD — это очень информативный маркер для идентификации преддиабета, а также выявления индивидуумов с высоким риском развития СД 1 типа. В период асимптоматического развития диабета антитела к GAD могут выявляться у пациента за 7 лет до клинического проявления болезни.

По данным зарубежных авторов, частота обнаружения аутоантител у больных с «классическим» сахарным диабетом 1 типа составляет: ICA — 60–90%, IAA — 16–69%, GAD — 22–81%. В последние годы опубликованы работы, авторы которых показали, что у больных с LADA аутоантитела к GAD являются наиболее информативными. Однако, по данным ЭНЦ РФ, лишь у 53% больных с LADA были выявлены антитела к GAD, по сравнению с 70% ICA. Одно не противоречит другому и может служить подтверждением необходимости определения всех трех иммунологических маркеров для достижения более высокого уровня информативности. Определение этих маркеров позволяет в 97% случаев дифференцировать СД 1 типа от 2 типа, когда клиника сахарного диабета 1 типа маскируется под 2 тип.

Клиническая ценность серологических маркеров СД 1 типа

Наиболее информативным и надежным представляется одновременное исследование в крови 2–3 маркеров (отсутствие всех маркеров — 0%, один маркер — 20%, два маркера — 44%, три маркера — 95%).

Определение антител против клеточных компонентов β-клеток островков Лангерганса, против декарбоксилазы глутаминовой кислоты и инсулина в периферической крови важно для выявления в популяции лиц, предрасположенных к развитию заболевания, и родственников больных диабетом, имеющих генетическую предрасположенность к СД 1 типа. Недавнее международное исследование подтвердило огромную важность этого теста для диагностики аутоиммунного процесса, направленного против островковых клеток.

Диагностика и мониторинг сахарного диабета

Для постановки диагноза и мониторинга сахарного диабета используются следующие лабораторные исследования (по рекомендациям ВОЗ от 2002 г.).

• Рутинные лабораторные тесты: глюкоза (кровь, моча); кетоны; глюкозотолерантный тест; HbA1c; фруктозамин; микроальбумин; креатинин в моче; липидный профиль.
• Дополнительные лабораторные тесты, позволяющие контролировать развитие диабета: определение антител к инсулину; определение С-пептида; определение антител к островкам Лангенгарса; определение антител к тирозинфосфатазе (IA2); определение антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты; определение лептина, грелина, резистина, адипонектина; HLA-типирование.

Длительное время как для выявления СД, так и для контроля степени его компенсации рекомендовалось определение содержания глюкозы в крови натощак и перед каждым приемом пищи. Исследования последних лет позволили установить, что более четкая ассоциация между уровнем глюкозы в крови, наличием сосудистых осложнений диабета и степенью их прогрессирования, выявляется не с показателями гликемии натощак, а со степенью ее увеличения в период после приема пищи — постпрандиальная гипергликемия.

Необходимо подчеркнуть, что критерии компенсации сахарного диабета претерпели существенное изменение на протяжении последних лет, что можно проследить на основании данных, представленных в таблице.

Таким образом, критерии диагностики СД и его компенсации, в соответствии с последними рекомендациями ВОЗ (2002 г.), необходимо «ужесточить». Это обусловлено исследованиями последних лет (DCCT, 1993; UKPDS, 1998), которые показали, что частота, время развития поздних сосудистых осложнений СД и скорость их прогрессирования имеют прямую корреляцию со степенью компенсации СД.

Инсулин

Базальный уровень и уровень циркулирующего инсулина в результате стимуляции глюкозой относительно стабильны у младенцев и детей, а увеличиваются эти показатели в течение пубертатного периода в результате снижения чувствительности к инсулину. Концентрации инсулина выше у тучных лиц: частично это зависит от объема висцерального жира. Регуляторные гормоны, которые коррелируют с уровнем глюкозы, такие как глюкагон, глюкокортикоиды, гормон роста уменьшают чувствительность к инсулину и его действие. Уровень инсулина может повышаться благодаря экзогенному влиянию этих субстратов.

Определение концентрации инсулина в крови необходимо для дифференциации различных форм сахарного диабета, выбора лечебного препарата, подбора оптимальной терапии, установления степени недостаточности β-клеток. Определение инсулина имеет смысл только у пациентов, не получавших препаратов инсулина, поскольку происходит образование антител к экзогенному гормону. Определение концентрации циркулирующего инсулина в ряде случаев оказывается полезно при диагностической оценке некоторых состояний. Повышенное содержание инсулина в присутствии низких концентраций глюкозы может быть показателем патологической гиперинсулинемии, а именно, незидиобластоза и опухоли клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Повышенный уровень инсулина во время голодания в присутствии как нормальных, так и повышенных концентраций глюкозы, а также увеличение концентрации инсулина и глюкозы в ответ на введение глюкозы являются показателями наличия инсулин-резистентных форм непереносимости глюкозы и сахарного диабета, а также других инсулин-резистентных состояний. Высокие концентрации циркулирующего инсулина могут быть связаны с патогенезом гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. Определение инсулина применяется для подтверждения диагноза у людей с пограничными нарушениями толерантности к глюкозе. Сахарный диабет 1 типа характеризуется пониженным, а 2 типа — нормальным или повышенным базальным уровнем инсулина.

Рецепторы к инсулину

Рецепторы инсулина локализованы на внешней поверхности клеточной мембраны. Они вступают во взаимодействие с инсулином и передают соответствующую информацию внутриклеточным компонентам, ответственным за биологическое действие гормона. Первым этапом действия инсулинрецепторного комплекса является снижение активности аденилатциклазы, а последующие влияния связаны с уменьшением содержания внутриклеточного цАМФ. Во всех изученных тканях рецепторы инсулина обладают одинаковой специфичностью связывания. В ходе клинических исследований изучение рецепторов к инсулину проводится на моноцитах крови. Изменения в инсулиновых рецепторах моноцитов отражают состояние инсулинового аппарата в наиболее важных тканях-мишенях, в частности печеночной и жировой. Любые изменения количества рецепторов на моноцитах характерны для всех тканей организма. У лиц с ожирением, у больных сахарным диабетом, резистентных к инсулину, выявляется снижение количества рецепторов к инсулину на моноцитах крови.

Проинсулин

Измерение проинсулина в сыворотке помогает диагностировать инсулиному. Повышенные уровни характерны для СД 2 типа, впервые диагностированного СД 1 типа и других клинических состояний, среди которых диабет, развивающийся при беременности и ожирении, функциональная гипогликемия и гиперинсулинемия, а также возрастные изменения.

С-пептид

С-пептид — это фрагмент молекулы проинсулина, в результате отщепления которого образуется инсулин. Инсулин и С-пептид секретируются в кровь в эквимолярных количествах. Период полураспада С-пептида в крови длиннее, чем у инсулина. Поэтому соотношение С-пептид/инсулин составляет 5:1. С-пептид биологически неактивен и подвергается относительно меньшей трансформации в печени. Уровень С-пептида является более стабильным индикатором секреции инсулина, чем быстро меняющийся уровень самого инсулина. Еще одно преимущество анализа С-пептида заключается в том, что он позволяет отличить эндогенный инсулин от того, который введен в организм извне с инъекцией, так как, в отличие от инсулина, С-пептид не вступает в перекрестную реакцию с антителами к инсулину. Учитывая тот факт, что лечебные препараты инсулина не содержат С-пептид, его определение в сыворотке крови позволяет оценивать функцию β-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом, получающих инсулин. У больного сахарным диабетом величина базального уровня С-пептида и особенно его концентрация после нагрузки глюкозой (при проведении глюкозотолерантного теста) позволяют установить наличие резистентности или чувствительности к инсулину, определить фазы ремиссии и тем самым скорректировать терапевтические мероприятия. При обострении сахарного диабета, особенно СД 1 типа, уровень С-пептида в крови снижается, что говорит о недостаточности эндогенного инсулина. Учитывая все эти факторы, можно сделать вывод, что исследование концентрации С-пептида позволяет оценить секрецию инсулина в различных клинических ситуациях.

Определение С-пептида дает также возможность интерпретации колебаний уровня инсулина при задержке его в печени. У больных диабетом, имеющих антитела к инсулину, связывающие проинсулин, иногда наблюдаются ложноповышенные уровни С-пептида за счет перекрестно реагирующих с проинсулином антител. У больных с инсулиномой концентрация С-пептида в крови значительно увеличена.

Мониторинг содержания С-пептида особенно важен после оперативного лечения инсулиномы: обнаружение повышенного содержания С-пептида в крови указывает на метастазы или рецидив опухоли.

Глюкагон

Глюкагон — пептидный гормон, синтезируемый α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Глюкагон является одним из антагонистов инсулина, способствует образованию глюкозы в печени. Нормальная секреция гормона обеспечивает надежный контроль за поддержанием постоянного уровня глюкозы крови. Недостаток инсулина при сахарном диабете сопровождается избытком глюкагона, который, собственно, и является причиной гипергликемии. Значительное увеличение концентрации глюкагона в крови является признаком глюкагономы — опухоли α-клеток. Почти во всех случаях нарушается толерантность к глюкозе и развивается сахарный диабет. Диагностика заболевания основана на обнаружении в плазме крови очень высокой концентрации глюкагона. У новорожденных, если мать больна диабетом, нарушена секреция глюкагона, что может играть важную роль в развитии неонатальной гипогликемии. Гипогликемическая стимуляция выброса глюкагона отсутствует у больных СД 1 типа. Дефицит глюкагона может отражать общее снижение массы ткани поджелудочной железы, вызванное воспалением, опухолью или панкреатектомией. При дефиците глюкагона обнаруживают отсутствие подъема его уровня в тесте стимуляции аргинином.

Панкреатический пептид

Более 90% панкреатического пептида обнаруживается в поджелудочной железе. Концентрация пептида в плазме крови резко повышается после приема пищи и гипогликемии, вызванной введением инсулина. Метаболизм панкреатического пептида происходит, главным образом, в печени и почках. Основная роль панкреатического пептида в организме — регуляция скорости и количества экзокринной секреции поджелудочной железы и желчи. При сахарном диабете в стадии декомпенсации уровень пептида в крови повышается, а при компенсации углеводного обмена концентрация его в крови нормализуется. Повышение уровня панкреатического пептида выявляется при доброкачественных и злокачественных опухолях, исходящих из островков поджелудочной железы, а также при карциноидном синдроме.

Микроальбумин

Нефропатия как осложнение сахарного диабета является основной причиной смертности больных. Диагностика диабетической нефропатии базируется на данных микроальбуминурии, выявление которой зависит от времени начала заболевания и типа СД. У больных СД 1 типа определение микроальбуминурии проводят ежегодно. У больных, страдающих СД 2 типа, определение микроальбуминурии проводят 1 раз в 3 мес с момента диагностики заболевания. При появлении протеинурии мониторинг прогрессирования диабетической нефропатии включает определение 1 раз в 5–6 мес скорости клубочковой фильтрации (проба Реберга), уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови и экскреции белка с мочой, а также артериального давления.

У больных СД 1 типа обнаружить доклиническую стадию нефропатии можно, проводя мониторинг артериального давления и определяя экскрецию микроальбумина. Обычно уже на ранней стадии нефропатии при наличии только микроальбуминурии выявляется умеренное, но прогрессивно увеличивающееся артериальное давление. У больных диабетом уровень микроальбумина может превышать норму в 10–100 раз. Данный маркер отражает также риск развития сердечно-сосудистых осложнений при диабете 1 и 2 типов.

Определение липидного профиля

Многочисленные исследования последних лет показали, что основная роль в патогенезе сосудистых осложнений СД принадлежит гипергликемии, а при СД 2 типа еще и нарушению липидного обмена. Нарушение обмена липидов напрямую связано с избыточной массой тела. С увеличением индекса массы тела (ИМТ) повышается частота гиперхолестеринемии, причем уровень общего холестерина обычно оказывается выше у лиц с абдоминальным типом ожирения. Кроме того, с увеличением ИМТ повышается уровень триглицеридов, снижается уровень холестерина ЛВП и повышается уровень холестерина ЛНП. Такой тип липидного профиля характерен для предшественника сахарного диабета 2 типа — синдрома инсулинорезистентности.

Таким образом, диагностика сахарного диабета должна быть комплексной, направленной на обследование всех систем организма: это позволяет не допустить развития серьезных осложнений и вовремя назначить лечение.

Е. Е. Петряйкина, кандидат медицинских наук
Н. С. Рытикова, кандидат биологических наук
Морозовская детская городская клиническая больница, Москва

Источники:

https://www.lvrach.ru/2005/05/4532537